葉酸是B族維生素的一種

孕期補充葉酸已成為共識

但葉酸是不是補充得越多越好？

上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院祖堯副教授團隊韓旭暉等人研究發(fā)現過(guò)量補充葉酸或葉酸攝入不足可能導致斑馬魚(yú)胚胎心臟發(fā)育異常。

近期，題為“Precise Dose of Folic Acid Supplementation Is Essential for Embryonic Heart Development in Zebrafish”（精準劑量的葉酸補充對斑馬魚(yú)胚胎心臟發(fā)育至關(guān)重要）的研究文章在國際綜合生物期刊biology在線(xiàn)發(fā)表。

這項研究首次闡明了葉酸對早期心臟發(fā)育的作用機制，并為葉酸的合理補充的劑量提供了科學(xué)依據。同時(shí)，祖堯團隊還構建了葉酸代謝異常的斑馬魚(yú)突變體，為葉酸代謝的研究提供了一種新的生物學(xué)模型。

會(huì )“發(fā)光”的斑馬魚(yú)揭示發(fā)育異常

為了模擬人類(lèi)胎兒在母體的發(fā)育環(huán)境，研究葉酸代謝如何影響胚胎心臟的發(fā)育，祖堯團隊選用了具備生長(cháng)周期短、產(chǎn)卵量大、胚胎透明等優(yōu)點(diǎn)的模式生物斑馬魚(yú)開(kāi)展實(shí)驗。

而會(huì )“發(fā)光”的斑馬魚(yú)則成為了團隊本次研究的“利器”。這是一種特殊的、帶熒光的斑馬魚(yú)（myl7:EGFP和kdrl:mCherry），利于觀(guān)察葉酸處理胚胎的發(fā)育全過(guò)程。在顯微鏡特定激發(fā)光下，這種斑馬魚(yú)心血管內皮細胞呈現紅色熒光，心肌細胞呈現綠色熒光。論文第一作者，上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院碩士研究生韓旭暉說(shuō)：“特異性標記的熒光可以幫助我們更加清晰且直觀(guān)地看到器官發(fā)育的情況。”

研究發(fā)現，在斑馬魚(yú)出生三天后葉酸拮抗劑組（即葉酸代謝受抑制）發(fā)生了異常的心臟環(huán)化，而葉酸過(guò)多的實(shí)驗組斑馬魚(yú)胚胎的心房和心室拉長(cháng)。團隊得出實(shí)驗結果，即葉酸缺乏和過(guò)量都能引起斑馬魚(yú)胚胎的心臟發(fā)育異常。

“基因剪刀手”探尋葉酸代謝奧秘

“導致機體缺乏葉酸的原因除了葉酸攝入量不足外，還受到遺傳因素影響”，祖堯解釋?zhuān)?ldquo;不同的亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因型，會(huì )造成不同群體間葉酸代謝存在差異。”

其中MTHFR基因型是CC型的人體內葉酸活化能力正常，而CT或TT型的人則存在不同程度的葉酸代謝缺陷。

還原遺傳缺陷導致的葉酸代謝異常，祖堯團隊還想在斑馬魚(yú)身上“找答案”。他們利用實(shí)驗室的“看家本領(lǐng)”——CRISPR基因編輯技術(shù)。這個(gè)“基因剪刀手”般的技術(shù)，可以對基因堿基序列進(jìn)行精準打靶編輯。

研究發(fā)現，與正常的斑馬魚(yú)胚胎相比，缺少Mthfr酶的斑馬魚(yú)胚胎顯示出了異常的心臟發(fā)育，這種異常類(lèi)似于葉酸代謝異常的心包腔水腫和異常的心臟環(huán)化。

研究還同時(shí)根據qPCR的結果與原位雜交實(shí)驗發(fā)現了幾種與心臟發(fā)育密切相關(guān)的基因（hand2、gata4、nppa等）表達發(fā)生了變化。這些重要發(fā)現將為今后進(jìn)一步闡述葉酸代謝對心臟發(fā)育的影響提供新的思路。

從斑馬魚(yú)的實(shí)驗中團隊得出結論，過(guò)量補充葉酸或葉酸代謝不足對生物體的早期發(fā)育有負面作用，并且葉酸對生物體的發(fā)育有劑量依賴(lài)性的影響。

基于結論，祖堯團隊建議，補充葉酸太少不行，太多也不好，需要做到“恰到好處”，也應當通過(guò)基因檢測的方式來(lái)了解自身的葉酸代謝能力。