艾爾建與基因組編輯公司Editas Medicine近日聯(lián)合宣布眼科基因編輯療法AGN-151587（EDIT-101）的I/II期臨床研究BRILLIANCE（NCT03872479）已開(kāi)始進(jìn)行患者注冊。這一臨床試驗旨在檢驗基于CRISPR的基因編輯療法AGN-151587在治療Leber先天性黑朦10（LCA10）患者時(shí)的安全性，耐受性和療效。新聞稿指出，這是世界上第一項CRISPR基因編輯在人體內進(jìn)行的臨床試驗。

 

Leber先天性黑朦（LCA）是一組遺傳性視網(wǎng)膜退行性疾病，由至少18個(gè)不同基因的突變引起。它是兒童遺傳性失明最常見(jiàn)的原因，全球每10萬(wàn)名嬰兒中就有2至3人患有先天性失明。LCA的癥狀出現在出生的最初幾年，會(huì )導致嚴重的視力喪失或潛在的失明，目前尚無(wú)任何上市療法。隨著(zhù)基因治療相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，LCA患者終于有了被治愈的希望。

 

LCA最常見(jiàn)的形式是LCA10，由CEP290基因突變引起的單基因性疾病，占全部LCA病例的約20% - 30%。

 

AGN-151587（EDIT-101）是一款基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法，它將編碼Cas9的基因和兩個(gè)指導RNA（gRNA ）裝載進(jìn)AAV5病毒載體。AGN-151587將通過(guò)視網(wǎng)膜下注射直接注射到患者感光細胞附近，將基因編輯系統遞送到感光細胞中。當感光細胞表達基因編輯系統時(shí)，gRNA指導的基因編輯可以消除或逆轉CEP290基因上致病的IVS26突變，從而改善感光細胞功能，為患者帶來(lái)臨床益處。由于Cas9由光受體特異性GRK1啟動(dòng)子控制，因此該系統只在感光細胞內發(fā)生基因編輯，從而將潛在副作用最小化。

 

 

AGN-151587的結構及作用模式

 

BRILLIANCE是一項多中心、開(kāi)放標簽研究，將評估AGN-151587治療大約18例患者的安全性、耐受性和療效。入組患者包括各種視力范圍的兒童（3-17歲）和成人LCA10患者，這些患者經(jīng)基因篩查存在涉及CEP290基因26號內含子c.2991+1655A＞G的純和或復合雜合突變，感光檢查的最佳矯正視力至0.4logMAR。研究中，患者在玻璃體切除術(shù)后，將接受一只眼睛經(jīng)視網(wǎng)膜下注射單劑量AGN-151587。首例患者治療預計在2019年下半年進(jìn)行。

 

通過(guò)病毒載體遞送的基因療法已經(jīng)證明在眼科疾病中是成功的。Spark Therapeutics的Luxturna治療LCA的另一種亞型LCA2，由RPE65基因突變引起。目前約有25種眼科疾病基因療法處于I期、II期或III期，其適應證包括遺傳性視網(wǎng)膜疾病(IRD)，如視網(wǎng)膜色素變性(RP)和LCA，以及年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和葡萄膜黑色素瘤等。